開篇宣告：下文為根據AI撰寫的，請帶著質疑的態度來閱讀。
siRNA（小干擾RNA）藥物是一類透過RNA干擾（RNAi）機制靶向沉默致病基因表達的新型療法。近年來，siRNA在基因沉默領域的突破使其成為藥物開發的熱點。以下是當前已上市及在研siRNA藥物概況及開發進展：
一、已上市的siRNA藥物
截至2023年，全球已有6款siRNA藥物獲FDA或EMA批准上市，主要集中在遺傳病和代謝性疾病領域：
Patisiran（Onpattro®）
公司：Alnylam
適應症：遺傳性轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性（hATTR）
特點：全球首個siRNA藥物（2018年獲批），透過脂質奈米顆粒（LNP）遞送。
Givosiran（Givlaari®）
公司：Alnylam
適應症：急性肝性卟啉症（AHP）
特點：2019年獲批，靶向氨基乙醯丙酸合成酶1（ALAS1），利用GalNAc偶聯技術實現肝靶向。
Lumasiran（Oxlumo®）
公司：Alnylam
適應症：原發性高草酸尿症1型（PH1）
特點：2020年獲批，靶向羥基酸氧化酶1（HAO1），顯著降低尿草酸水平。
Inclisiran（Leqvio®）
公司：諾華（Novartis）
適應症：高膽固醇血癥
特點：2020年獲批，靶向PCSK9基因，每半年注射一次，長效降脂。
Vutrisiran（Amvuttra®）
公司：Alnylam
適應症：hATTR澱粉樣變性伴多發性神經病
特點：2022年獲批，改進的GalNAc遞送系統，每3個月皮下注射一次。
Nedosiran（Rivfloza™）
公司：Dicerna（諾和諾德收購）
適應症：PH1
特點：2023年獲FDA批准，靶向乳酸脫氫酶（LDHA），進一步擴充套件高草酸尿症治療選擇。
二、siRNA藥物的研發現狀
1. 適應症擴充套件
代謝性疾病：除高膽固醇血癥外，針對非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、糖尿病等的siRNA藥物進入臨床（如Alnylam的ALN-HSD）。
心血管疾病：靶向血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）的藥物（如Arrowhead的ARO-ANG3）用於降低血脂和心血管風險。
中樞神經系統（CNS）疾病：突破血腦屏障是關鍵，如Alnylam的ALN-APP（靶向澱粉樣前體蛋白）用於阿爾茨海默病。
抗病毒：乙肝（HBV）是重點領域，如Vir/Alnylam的VIR-2218（靶向HBV RNA）進入Ⅱ期臨床。
腫瘤：如Silence Therapeutics的SLN124（靶向TMPRSS6）用於骨髓增生異常綜合徵。
2. 技術進展
遞送系統最佳化：
GalNAc偶聯技術：實現肝靶向，成為主流（如Inclisiran）；
新型載體：脂質奈米顆粒（LNP）、外泌體、聚合物奈米顆粒等拓展非肝組織靶向（如肺、眼、腫瘤）。
化學修飾增強穩定性：硫代磷酸酯、2’-O-甲基等修飾減少核酸酶降解。
長效化：透過偶聯技術延長半衰期，部分藥物給藥間隔達半年至1年。
3. 聯合療法探索
與抗體或小分子聯用：如siRNA沉默PD-L1聯合免疫檢查點抑制劑增強抗癌效果。
多靶點協同：同時沉默多個致病基因（如腫瘤中多通路靶向）。
4. 臨床管線進展
Ⅲ期臨床：超過10款siRNA藥物進入後期試驗，涵蓋腎病、眼科疾病（如糖尿病黃斑水腫）、罕見病等。
Ⅱ期臨床：如Alnylam的ALN-APP（阿爾茨海默病）、Arrowhead的ARO-HSD（NASH）等。
Ⅰ期臨床：多個新靶點藥物進入早期試驗，如腫瘤、眼科疾病等領域。
腫瘤領域突破：如Silence Therapeutics的SLN124（靶向TMPRSS6）用於骨髓增生異常綜合徵。
三、挑戰與未來方向
挑戰：
非肝組織遞送效率：目前多數藥物限於肝臟靶向，其他器官仍需技術突破；
脫靶效應與安全性：需最佳化序列設計以減少脫靶基因沉默；
生產成本：大規模合成和純化工藝的成本控制。
未來趨勢：
個體化治療：針對特定基因突變設計個性化siRNA（如罕見病）；
通用型平臺開發：模組化遞送系統加速新藥研發；
適應症泛化：向常見病（如高血壓、慢性腎病）拓展。
聯合療法：與抗體、小分子藥物聯用增強療效。
四、總結
siRNA藥物已從概念驗證步入產業化階段，技術迭代推動其向更廣泛疾病領域滲透。隨著遞送技術和化學修飾的進步，未來十年有望在腫瘤、CNS疾病等領域實現突破，成為繼單抗後又一重磅藥物類別。投資者和藥企正加速佈局，Alnylam、Arrowhead、Dicerna（現屬諾和諾德）等公司處於領先地位。
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