文章概要： 作者介紹了作為統計師從下述方面審閱方案及相關細節： 研究目的、研究終點、統計學假設、研究設計、入排、隨機和盲法、樣本量、多重性、統計分析方法等。這為初級統計師審閱方案提供了很好的指導。
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一個臨床試驗研究方案的撰寫，離不開統計，那麼對於一個完整的研究方案，從統計角度它應該包括什麼內容，或者一個統計師應從那些方面來review 呢，小胖從今天開始陸續在此小談一下，個人愚見，僅供參考。
1. 必須有具體明確的研究目的。這點勿容置疑，如果你連研究目的和用來證實研究目的的終點指標都沒搞清楚，你就別做了，準備洗洗睡吧。。。研究目的是啥？研究目的就是你做這個試驗想要回答的問題。設立正確的研究目的是臨床試驗最關鍵的一部分。研究目的一旦確定，它就直接決定著你的臨床試驗設計、資料的收集、資料的分析乃至最後的結論的確立和解釋，因此研究目的可謂整個臨床試驗的基石。當我們review 我們臨床試驗的研究目的時，首先要問自己兩個問題：
- 這個研究目的是否合理和切合實際？很簡單咱不能做不切實際的幻想。
- 這個研究目的可否可以被證實，就是說根據我們的研究方案能否回答我們的研究目的。
研究目的應該儘量具體化，而不是僅僅說確立某某藥的療效和安全性。研究目的不宜過多，如果研究目的不止一個，那麼應對研究目的進行排序。
2. 統計學假設（Hypothesis）。就是你統計檢驗要檢驗的東西，這個必須與你的研究目的相對應。
3. 必須有清楚的終點（endpoints）。一般會有主要終點和次要終點。主要終點是臨床試驗最重要的指標，能最確切地反應藥物的療效或安全性。通常情況下，主要終點只有一個，這也是最理想的狀態，當然在一些疾病的臨床試驗中，需要同時從兩個方面對療效進行評估，這時會出現co‐primary endpoints。如果存在多個主要終點時，就要考慮控制I 類錯誤。所以小胖建議大家在設計臨床試驗時，儘量選擇單一的主要終點，比較易於設計、分析和解釋。主要終點也是樣本量計算的依據，這一點很重要哦。還有一點小胖要提醒大家的是，在選擇主要終點時，儘量選擇客觀性指標。如果選擇一些生活質量評
分諸如此類的主觀性指標，很容易在研究者評分或受試者評分時產生較大的偏倚，小胖就曾看到過雙盲安慰劑對照的臨床試驗因為把所謂的受試者評分作為主要終點，結果因為產生較大的偏倚而導致失敗的例子，因此說實話，特別是在國內，這種主觀性的評分還是不要作為主要終點為好，來自研究者、受試者以及各方面的偏倚會很多。。。關於次要終點，就強調兩點，一是必須與試驗目的相關，二是數目不要太多。
4. 合適的臨床試驗設計。在review 研究設計時，可首先問自己一個問題，就是這個試驗設計能不能回答你的研究目的？這是最重要的。啥臨床試驗設計型別那，有平行設計、交叉設計、析因設計以及現在hot 的成組序貫設計等。當然大家接觸的最多的是平行設計。當然在比較型別上還有優效、等效和非劣效。這裏的臨床試驗設計包括很多方面，review 啥呢，其實把研究方案中的study flow chart 看好了，就基本差不多了。。。
5. 終點指標的定義和測量方法。在研究方案中必須加以詳細描述，特別注意一些關鍵的時間點的定義，比如基線和終點時間等。這對以後的統計分析至關重要。這裏需要強調的是在一些腫瘤臨床試驗中，終點指標的定義比如應答的定義等。測量方法比如MMR 等的描述必須詳細準確。
6. 符合入選/排除標準的研究人群。小胖在這裏簡單說兩句。你可以簡單問自己兩個問題，一是你選擇的人群的疾病是不是太輕度以至於無法檢測出差異，二是你選擇的人群的疾病是不是太嚴重以至於無法檢測出差異。另外，小胖需要說的是，一些標準可以在入選標準中出現，也可以在排除標準中出現，而不用在入選/排除標準中同時出現。現在很多方案，明明在入選標準中已經說明了，非要在排除標準中再不厭其煩地反著說一遍。比如你在入選標準裡規定了18－75 歲的受試者，結果你還要在排除標準裡寫上年齡<18或>75。不是說不對，但小胖認為這樣不大專業。。。
7. 入組和隨機化分配方法。方案中應詳細說明受試者入組和隨機化分配方法。隨機化方法主要有簡單隨機化、區組隨機化和分層隨機化。現在我們的多中心試驗大部分採取的是以中心為分層因素的中心區組隨機化。至於具體的隨機化方法，小胖將在以後的文中設立專題介紹，這裏不再贅述。
8. 根據研究目的確定樣本量。樣本量的計算也許是統計師遇到的最常見的問題之一，關於樣本量的確定，小胖會在以後單獨討論。在這裏小胖先給大家講幾點。一樣本量的計算通常應根據主要指標；二是你需要提供給統計師最重要的東西是difference，也就是兩組之間的差異（非劣效試驗為非劣效界值）；三是樣本量的計算的關鍵和難處在於effect size 的估計，這是一個廣泛閱讀文獻和臨床實踐的過程，當然最難的工作不屬於統計師，統計師的工作就是計算，這個嗎，簡單，有公式，有軟體。。。
9. 資料收集。很簡單，這是建立database 和進行統計分析的基礎，無須多言
10. 盲底儲存和揭盲的方法。這個進侷限於盲態試驗，這個我相信每個公司都有自己的SOP，具體小胖以後將做介紹。
11. 中期分析及資料監查的辦法。中期分析在腫瘤試驗中比較常見，但因涉及到一類錯誤的調整、獨立資料覈查機構等較為複雜的問題，在國內臨床試驗中較為少見。小胖以前一直在強調的一點，就是plan，這一點在中期分析上尤
為重要。對中期分析的具體操作方法和統計處理方法必須在研究方案中事先規定，而不能在試驗開始後，隨便進行到一段時間後，就來個分析，還美其名曰中期分析。。。
12. 樣本量的核查以及變更。這一點較為少見，主要適用於adaptive design，就是根據中期分析的結果進行樣本量的調整。。
13. 多重性問題。主要包括多個主要變數和多個處理組間的比較，在統計學方法上會涉及到一類錯誤的調整以及對power 的影響。
14. 對失訪、缺失以及方案違背的處理
15. 對各種型別資料的統計分析方法，具體說是連續型資料，分型別資料，時間事件資料等。。。
16. 資料管理和統計分析使用的系統和軟體，無非是clintrial，OC，SAS 等等。。。
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