文章概要： 作者介绍了作为统计师从下述方面审阅方案及相关细节： 研究目的、研究终点、统计学假设、研究设计、入排、随机和盲法、样本量、多重性、统计分析方法等。这为初级统计师审阅方案提供了很好的指导。
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一个临床试验研究方案的撰写，离不开统计，那么对于一个完整的研究方案，从统计角度它应该包括什么内容，或者一个统计师应从那些方面来review 呢，小胖从今天开始陆续在此小谈一下，个人愚见，仅供参考。
1. 必须有具体明确的研究目的。这点勿容置疑，如果你连研究目的和用来证实研究目的的终点指标都没搞清楚，你就别做了，准备洗洗睡吧。。。研究目的是啥？研究目的就是你做这个试验想要回答的问题。设立正确的研究目的是临床试验最关键的一部分。研究目的一旦确定，它就直接决定着你的临床试验设计、数据的收集、数据的分析乃至最后的结论的确立和解释，因此研究目的可谓整个临床试验的基石。当我们review 我们临床试验的研究目的时，首先要问自己两个问题：
- 这个研究目的是否合理和切合实际？很简单咱不能做不切实际的幻想。
- 这个研究目的可否可以被证实，就是说根据我们的研究方案能否回答我们的研究目的。
研究目的应该尽量具体化，而不是仅仅说确立某某药的疗效和安全性。研究目的不宜过多，如果研究目的不止一个，那么应对研究目的进行排序。
2. 统计学假设（Hypothesis）。就是你统计检验要检验的东西，这个必须与你的研究目的相对应。
3. 必须有清楚的终点（endpoints）。一般会有主要终点和次要终点。主要终点是临床试验最重要的指标，能最确切地反应药物的疗效或安全性。通常情况下，主要终点只有一个，这也是最理想的状态，当然在一些疾病的临床试验中，需要同时从两个方面对疗效进行评估，这时会出现co‐primary endpoints。如果存在多个主要终点时，就要考虑控制I 类错误。所以小胖建议大家在设计临床试验时，尽量选择单一的主要终点，比较易于设计、分析和解释。主要终点也是样本量计算的依据，这一点很重要哦。还有一点小胖要提醒大家的是，在选择主要终点时，尽量选择客观性指标。如果选择一些生活质量评
分诸如此类的主观性指标，很容易在研究者评分或受试者评分时产生较大的偏倚，小胖就曾看到过双盲安慰剂对照的临床试验因为把所谓的受试者评分作为主要终点，结果因为产生较大的偏倚而导致失败的例子，因此说实话，特别是在国内，这种主观性的评分还是不要作为主要终点为好，来自研究者、受试者以及各方面的偏倚会很多。。。关于次要终点，就强调两点，一是必须与试验目的相关，二是数目不要太多。
4. 合适的临床试验设计。在review 研究设计时，可首先问自己一个问题，就是这个试验设计能不能回答你的研究目的？这是最重要的。啥临床试验设计类型那，有平行设计、交叉设计、析因设计以及现在hot 的成组序贯设计等。当然大家接触的最多的是平行设计。当然在比较类型上还有优效、等效和非劣效。这里的临床试验设计包括很多方面，review 啥呢，其实把研究方案中的study flow chart 看好了，就基本差不多了。。。
5. 终点指标的定义和测量方法。在研究方案中必须加以详细描述，特别注意一些关键的时间点的定义，比如基线和终点时间等。这对以后的统计分析至关重要。这里需要强调的是在一些肿瘤临床试验中，终点指标的定义比如应答的定义等。测量方法比如MMR 等的描述必须详细准确。
6. 符合入选/排除标准的研究人群。小胖在这里简单说两句。你可以简单问自己两个问题，一是你选择的人群的疾病是不是太轻度以至于无法检测出差异，二是你选择的人群的疾病是不是太严重以至于无法检测出差异。另外，小胖需要说的是，一些标准可以在入选标准中出现，也可以在排除标准中出现，而不用在入选/排除标准中同时出现。现在很多方案，明明在入选标准中已经说明了，非要在排除标准中再不厌其烦地反着说一遍。比如你在入选标准里规定了18－75 岁的受试者，结果你还要在排除标准里写上年龄<18或>75。不是说不对，但小胖认为这样不大专业。。。
7. 入组和随机化分配方法。方案中应详细说明受试者入组和随机化分配方法。随机化方法主要有简单随机化、区组随机化和分层随机化。现在我们的多中心试验大部分采取的是以中心为分层因素的中心区组随机化。至于具体的随机化方法，小胖将在以后的文中设立专题介绍，这里不再赘述。
8. 根据研究目的确定样本量。样本量的计算也许是统计师遇到的最常见的问题之一，关于样本量的确定，小胖会在以后单独讨论。在这里小胖先给大家讲几点。一样本量的计算通常应根据主要指标；二是你需要提供给统计师最重要的东西是difference，也就是两组之间的差异（非劣效试验为非劣效界值）；三是样本量的计算的关键和难处在于effect size 的估计，这是一个广泛阅读文献和临床实践的过程，当然最难的工作不属于统计师，统计师的工作就是计算，这个吗，简单，有公式，有软件。。。
9. 数据收集。很简单，这是建立database 和进行统计分析的基础，无须多言
10. 盲底保存和揭盲的方法。这个进局限于盲态试验，这个我相信每个公司都有自己的SOP，具体小胖以后将做介绍。
11. 中期分析及数据监查的办法。中期分析在肿瘤试验中比较常见，但因涉及到一类错误的调整、独立数据核查机构等较为复杂的问题，在国内临床试验中较为少见。小胖以前一直在强调的一点，就是plan，这一点在中期分析上尤
为重要。对中期分析的具体操作方法和统计处理方法必须在研究方案中事先规定，而不能在试验开始后，随便进行到一段时间后，就来个分析，还美其名曰中期分析。。。
12. 样本量的核查以及变更。这一点较为少见，主要适用于adaptive design，就是根据中期分析的结果进行样本量的调整。。
13. 多重性问题。主要包括多个主要变量和多个处理组间的比较，在统计学方法上会涉及到一类错误的调整以及对power 的影响。
14. 对失访、缺失以及方案违背的处理
15. 对各种类型数据的统计分析方法，具体说是连续型数据，分类型数据，时间事件数据等。。。
16. 数据管理和统计分析使用的系统和软件，无非是clintrial，OC，SAS 等等。。。
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