开篇声明：下文为根据AI撰写的，请带着质疑的态度来阅读。
siRNA（小干扰RNA）药物是一类通过RNA干扰（RNAi）机制靶向沉默致病基因表达的新型疗法。近年来，siRNA在基因沉默领域的突破使其成为药物开发的热点。以下是当前已上市及在研siRNA药物概况及开发进展：
一、已上市的siRNA药物
截至2023年，全球已有6款siRNA药物获FDA或EMA批准上市，主要集中在遗传病和代谢性疾病领域：
Patisiran（Onpattro®）
公司：Alnylam
适应症：遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）
特点：全球首个siRNA药物（2018年获批），通过脂质纳米颗粒（LNP）递送。
Givosiran（Givlaari®）
公司：Alnylam
适应症：急性肝性卟啉症（AHP）
特点：2019年获批，靶向氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1），利用GalNAc偶联技术实现肝靶向。
Lumasiran（Oxlumo®）
公司：Alnylam
适应症：原发性高草酸尿症1型（PH1）
特点：2020年获批，靶向羟基酸氧化酶1（HAO1），显著降低尿草酸水平。
Inclisiran（Leqvio®）
公司：诺华（Novartis）
适应症：高胆固醇血症
特点：2020年获批，靶向PCSK9基因，每半年注射一次，长效降脂。
Vutrisiran（Amvuttra®）
公司：Alnylam
适应症：hATTR淀粉样变性伴多发性神经病
特点：2022年获批，改进的GalNAc递送系统，每3个月皮下注射一次。
Nedosiran（Rivfloza™）
公司：Dicerna（诺和诺德收购）
适应症：PH1
特点：2023年获FDA批准，靶向乳酸脱氢酶（LDHA），进一步扩展高草酸尿症治疗选择。
二、siRNA药物的研发现状
1. 适应症扩展
代谢性疾病：除高胆固醇血症外，针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、糖尿病等的siRNA药物进入临床（如Alnylam的ALN-HSD）。
心血管疾病：靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的药物（如Arrowhead的ARO-ANG3）用于降低血脂和心血管风险。
中枢神经系统（CNS）疾病：突破血脑屏障是关键，如Alnylam的ALN-APP（靶向淀粉样前体蛋白）用于阿尔茨海默病。
抗病毒：乙肝（HBV）是重点领域，如Vir/Alnylam的VIR-2218（靶向HBV RNA）进入Ⅱ期临床。
肿瘤：如Silence Therapeutics的SLN124（靶向TMPRSS6）用于骨髓增生异常综合征。
2. 技术进展
递送系统优化：
GalNAc偶联技术：实现肝靶向，成为主流（如Inclisiran）；
新型载体：脂质纳米颗粒（LNP）、外泌体、聚合物纳米颗粒等拓展非肝组织靶向（如肺、眼、肿瘤）。
化学修饰增强稳定性：硫代磷酸酯、2’-O-甲基等修饰减少核酸酶降解。
长效化：通过偶联技术延长半衰期，部分药物给药间隔达半年至1年。
3. 联合疗法探索
与抗体或小分子联用：如siRNA沉默PD-L1联合免疫检查点抑制剂增强抗癌效果。
多靶点协同：同时沉默多个致病基因（如肿瘤中多通路靶向）。
4. 临床管线进展
Ⅲ期临床：超过10款siRNA药物进入后期试验，涵盖肾病、眼科疾病（如糖尿病黄斑水肿）、罕见病等。
Ⅱ期临床：如Alnylam的ALN-APP（阿尔茨海默病）、Arrowhead的ARO-HSD（NASH）等。
Ⅰ期临床：多个新靶点药物进入早期试验，如肿瘤、眼科疾病等领域。
肿瘤领域突破：如Silence Therapeutics的SLN124（靶向TMPRSS6）用于骨髓增生异常综合征。
三、挑战与未来方向
挑战：
非肝组织递送效率：目前多数药物限于肝脏靶向，其他器官仍需技术突破；
脱靶效应与安全性：需优化序列设计以减少脱靶基因沉默；
生产成本：大规模合成和纯化工艺的成本控制。
未来趋势：
个体化治疗：针对特定基因突变设计个性化siRNA（如罕见病）；
通用型平台开发：模块化递送系统加速新药研发；
适应症泛化：向常见病（如高血压、慢性肾病）拓展。
联合疗法：与抗体、小分子药物联用增强疗效。
四、总结
siRNA药物已从概念验证步入产业化阶段，技术迭代推动其向更广泛疾病领域渗透。随着递送技术和化学修饰的进步，未来十年有望在肿瘤、CNS疾病等领域实现突破，成为继单抗后又一重磅药物类别。投资者和药企正加速布局，Alnylam、Arrowhead、Dicerna（现属诺和诺德）等公司处于领先地位。
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